Sciences

Accélération de la thérapie génique

Comprendre la thérapie génique et la possibilité de guérir des maladies.

Le secteur de la thérapie génique connaît une accélération.

https://www.risingtidebio.com/what-is-gene-therapy-uses/?fbclid=IwAR2PGiU9tObe-1YOZ25QUowQ33EsG8iF1bAgkNyiyDFVuAsZjraaRJqev7w

La FDA, l’EMA et la Chine commencent tous à approuver les produits de thérapie génique. Chaque jour, il y a un nouveau développement. Dans cet article, je tente de donner un sens à ce monde.

Je donne un bref aperçu de la science, puis je discute à la fois de l’histoire et de l’avenir de la thérapie génique.

mise à jour: 1-10-2019 auteur: Kevin Curran PhD

Au cours des 40 dernières années, la communauté scientifique a appris à modifier l’ADN humain à l’aide de virus. Ce travail est extrêmement difficile et les progrès ont été lents mais réguliers.

Dans le passé, les scientifiques n’avaient pas réussi à mettre au point une thérapie génique capable de traiter efficacement et en toute sécurité une maladie.

Tout cela semble changer.

En 2017, nous avons vu deux approbations de la FDA en thérapie génique aux États-Unis: Yescarta (Gilead) et Kymriah (Novartis).

Les thérapies géniques ont déjà été approuvées en Europe et en Chine (Glybera, Stremelis, Gendicine).

En 2018, nous avons assisté à une approbation historique de la FDA pour un produit de thérapie génique appelé Luxturna. Spark Therapeutics utilise un virus AAV pour délivrer un gène qui fait défaut chez les patients souffrant d’une maladie oculaire héréditaire. Ce traitement restaure la «vision fonctionnelle» aux aveugles.

À présent, en 2019, nous attendons l’approbation de Novartis en matière de thérapie génique pour le traitement d’une affection tragique appelée atrophie musculaire spinale (SMA). Leurs données cliniques semblent bonnes… et Novartis pense également que leur traitement est rentable entre 4 et 5 millions de dollars / patient.

Oui, c’est vrai… 4 à 5 millions de dollars par traitement.

Il peut être un peu délicat d’envelopper votre cerveau autour de ce champ. La plupart des gens à qui je parle (scientifiques et non scientifiques) ne sont pas au courant de l’état actuel de la thérapie génique. La plupart des gens ne savent pas ce qui a été fait et ce qui s’en vient.

J’ai créé cette page pour sensibiliser les gens au monde de la thérapie génique. Tous les 6 mois, je mettrai à jour la page.

Introduction à la thérapie génique

La thérapie génique consiste à utiliser la modification génétique pour traiter une maladie humaine. La majorité des maladies traitées par thérapie génique sont des maladies génétiques héritées. Cependant, vous pouvez également utiliser la thérapie génique pour traiter certains cancers et infections virales.

La stratégie générale de la thérapie génique est relativement simple.

  1. Identifier la cause génétique d’une maladie.
  2. Dans un laboratoire, coupez et collez de l’ADN afin de corriger le problème.
  3. Concevez un système d’administration pour introduire ce correctif génétique dans le corps du patient malade.

Poser cette stratégie sur papier est simple, cependant, la mise en œuvre d’une thérapie génique sûre et efficace a été tout sauf facile.

La majorité des thérapies géniques au stade clinique utilisent un virus modifié pour administrer le fixage génétique à un corps humain ou à la vie de cellules humaines dans une boîte. La préparation de ce système de livraison viral a été un défi.

Avant de plonger dans l’histoire de ce domaine scientifique, examinons le rôle central que joue le virus dans la thérapie génique.

Importance du virus en thérapie génique

Avant de penser à un virus dans le contexte de la thérapie génique, abordons d’abord les bases des virus naturels.

Un virus est un agent infectieux qui peut s’attacher aux cellules de notre corps. Les virus sont des parasites, ils survivent en infectant un hôte. Tout comme les humains et les bactéries, les virus ont naturellement évolué ici sur Terre.

Une fois attaché à une cellule humaine, le virus insère son propre matériel génétique (ADN ou ARN) dans le noyau des cellules infectées. Cette insertion permet au virus de reproduire sa propre génétique dans nos cellules. Une fois répliqué, le virus continue d’infecter les cellules proches. Finalement, l’hôte tombe malade d’une infection virale. Souvent, cette infection entraîne la mort.

histoire de la thérapie génique

Image: Thomas Splettstoesser ,  CC BY-SA 3.0 ,

Un virus s’attache d’abord à l’extérieur d’une cellule. Le virus entre ensuite dans la cellule et injecte l’ADN du virus dans l’ADN de la cellule hôte. La cellule hôte commence alors à produire des protéines à partir de l’ADN du virus.

Information intéressante:  Un virus n’est techniquement pas considéré comme vivant car il n’est  pas un organisme à base de cellules . Cependant, les virus se reproduisent et contiennent du matériel génétique et évoluent par sélection naturelle. Ils répondent donc à certains critères de la vie .

La sémantique mise à part, les virus sont dangereux et tuent depuis l’aube de l’humanité (VIH, polio, grippe espagnole, petite vérole).

Fait intéressant, la communauté médicale utilise maintenant des virus pour sauver des vies humaines.

En 1952 , les biologistes se sont d’abord intéressés à la méthode efficace qu’un virus utilisera pour injecter de l’ADN dans les cellules de leur hôte.

En 1971 , près de 20 ans plus tard, les scientifiques ont commencé à utiliser cette méthode d’injection virale à des fins de thérapie génique humaine.

Aujourd’hui, le système de délivrance virale reste la forme la plus répandue de délivrance de matériel génétique par thérapie génique.

Examinons comment les virus sont utilisés en thérapie génique…

Le concept de base est simple…

  1. Identifiez le gène manquant chez un patient atteint d’une maladie génétique.
  2. Installez ce gène dans l’ADN d’un virus modifié. (Un virus modifié n’est plus dangereux mais peut toujours infecter les cellules.)
  3. Permettre à ce virus modifié d’infecter les cellules du patient malade.
  4. Le virus insère le gène humain manquant dans les cellules du patient.
  5. Ces cellules infectées contiennent maintenant une copie du gène manquant.
  6. Les symptômes de la maladie génétique commencent à disparaître.
  7. La maladie est considérée comme guérie.

image: Simon Caulton,  CC BY-SA 4.0

Identifiez d’abord le gène manquant chez un patient malade. Puis dirigez-vous vers le laboratoire et créez un virus modifié qui inclut ce gène manquant.

L’utilisation d’un virus pour mener une thérapie génique est un exemple classique de cooptation par les scientifiques d’un piratage biologique qui consiste à capturer un phénomène biologique naturel afin de créer un produit biotechnologique.

quelle est la thérapie génique

Cette image des NIH illustre admirablement l’utilisation d’un virus pour transmettre un gène à un patient à qui ce gène manque.

Formes courantes de virus utilisées en thérapie génique.

Rétrovirus

De nombreuses expériences précoces de thérapie génique ont utilisé un type de virus appelé rétrovirus. Un rétrovirus infecte les cellules avec un seul brin d’ARN. Une fois à l’intérieur d’une cellule, ce virus utilise son propre mécanisme (une enzyme transcriptase inverse) pour produire de l’ADN. Cet ADN s’injecte ensuite dans le génome de la cellule hôte. De nombreux essais de thérapie génique reposent sur un lentivirus modifié. Un lentivirus est un type de rétrovirus.

Virus adéno-associé

Récemment, de nombreux essais de thérapie génique ont été menés avec un virus appelé AAV (virus adéno-associé).

AAV est un petit virus qui infecte l’homme et certains singes.

AAV est devenu le virus préféré pour les raisons suivantes:

  • provoque seulement une réponse immunitaire légère
  • infecte les cellules à la fois en division et non en division
  • persiste dans les cellules sans s’insérer directement dans le génome de l’hôte (reste dans un état extra-chromosomique.)

L’un des inconvénients de l’AAV est que la capacité de charge de ce vecteur viral est limitée. Cela signifie qu’il n’est pas possible d’insérer de gros gènes dans un AAV. La taille limite pour AAV est discutable, mais est généralement listée entre 4,5 et 4,9 kb. Les scientifiques tentent actuellement de surmonter cette limitation.

image: Graham Colm,  CC BY-SA 3.0  de Wikimedia Commons

Micrographie électronique d’un adénovirus. La bande dessinée illustre la forme icosaédrique du virus.

Défis dans la mise en œuvre de la thérapie génique

Les scientifiques tentent d’insérer les gènes manquants chez des patients malades depuis environ 40 ans. Pourtant, nous commençons à peine à voir les premières approbations de la FDA. Qu’est-ce qui a pris si longtemps?

Eh bien, la science est toujours un long chemin… rien de tout cela n’est facile. La thérapie génique comprend également son propre ensemble de défis et de problèmes techniques. Je résume ces défis ci-dessous.

  • Déterminer le meilleur virus à utiliser . J’ai mentionné que le virus doit être modifié avant de pouvoir utiliser un gène en toute sécurité. Il a été difficile de comprendre exactement comment rendre un virus sûr et non toxique pour les patients.
  • Rejet immunitaire . Notre corps est conçu pour rejeter et attaquer l’ADN étranger. De grands efforts ont été déployés pour réduire ou éliminer toute réponse immunitaire néfaste que notre corps peut générer en réponse à la thérapie génique.
  • Créer un remède à long terme . Une fois que le gène manquant est inséré dans notre corps, ce gène peut ne pas rester longtemps. Les cellules en division peuvent éventuellement arrêter de reproduire le gène inséré. En ce sens, la thérapie est diluée. Cela signifie que le patient nécessite plusieurs traitements.
  • De nombreuses maladies sont causées par plusieurs gènes . En fait, la plupart des maladies héréditaires sont la cause de gènes multiples. Cela complique la stratégie de délivrance des gènes. Délivrer 1 gène est délicat… délivrer 8 gènes est très délicat.
  • Questions éthiques . Avant d’aller de l’avant avec une thérapie, vous devez démontrer que la modification de votre ADN proposée n’est pas germinale (modification du sperme ou de l’ovule). Cela garantit que nous ne modifions pas la génétique des futurs humains, nous ne modifions que le patient malade.
  • Insérer le gène au bon endroit . Si votre stratégie de thérapie génique insère le gène manquant au-dessus d’un autre gène critique, ce dernier devient muté et non fonctionnel. CRISPR devrait nous aider à diriger un nouveau gène dans un emplacement précis.
  • Coût élevé de la thérapie . La première thérapie génique approuvée en Europe (Glybera) est arrivée avec un prix de 1,6 million de dollars. Comme vous pouvez l’imaginer, presque personne ne pouvait se permettre le traitement. La science a parcouru un long chemin depuis 1970. Nous devons maintenant trouver un système de tarification raisonnable.

Histoire de la thérapie génique

« Vous devez connaître le passé pour comprendre le présent. »

           ~ Carl Sagan

La thérapie génique est un travail en cours depuis près de 40 ans. Enfin, en 2017, les États-Unis ont approuvé les premiers traitements de thérapie génique.

Q : Comment en sommes-nous arrivés aux thérapies géniques approuvées?

R : De nombreux biologistes brillants et assidus ont progressivement fait progresser ce domaine.

Ci-dessous, je résume les étapes importantes du processus.

Les années 1970…

En 1971 , une expérience scientifique clé a révélé que l’ADN pouvait être injecté dans des cellules humaines et que cet ADN injecté pourrait résoudre un problème biologique dans ces cellules ( Merril, 1971 ). L’ADN injecté rétablit l’activité enzymatique manquante dans les cellules de fibroblastes humains. Ces cellules avaient été extraites de patients souffrant d’une maladie appelée galactosémie . Il est important de noter que ces cellules se développaient dans une boîte lorsqu’elles étaient traitées avec de l’ADN externe . En fait, il est beaucoup plus facile de manipuler la génétique des cellules humaines une fois que celles-ci ont été retirées du corps humain.

Passer à l’étape suivante… et proposer une thérapie génique efficace à un être humain vivant a été un défi majeur au cours des 40 dernières années.

En 1972 , un article formel proposant d’utiliser la thérapie génique comme moyen de traiter une maladie génétique humaine a été présenté pour la première fois dans cet article de Science . Inspirés par les résultats de 1971, les auteurs Friedmann et Roblin ont déclaré que  » la thérapie génique pourrait améliorer certaines maladies génétiques humaines à l’avenir « . Les auteurs ont également exprimé l’espoir que « la thérapie génique n’est utilisée chez l’homme que dans les cas où elle s’avérera bénéfique » et ne sera pas « mal utilisée par une application prématurée ».

histoire de la thérapie génique

La thérapie génique a été proposée pour la première fois dans ce journal scientifique de 1972.

Les années 1980…

Dans les années 1980 , des scientifiques tels que Martin Cline et French Anderson ont appris à utiliser des virus pour délivrer de l’ADN dans des cellules humaines ou de souris. Initialement, ces cellules ont été génétiquement modifiées  in vitro (poussant dans une boîte en dehors d’un être humain vivant).

La première tentative d’utilisation de la thérapie génique pour traiter des êtres humains vivants dans le cadre d’essais cliniques a commencé à la fin des années 1980. Ces procès n’ont été rapportés qu’au début des années 90.

Les années 1990…

Dans ce rapport publié en 1990 par le NCI à Bethesda, les scientifiques ont retiré les globules blancs des patients atteints de mélanome avancé. Dans un laboratoire, les chercheurs ont modifié la génétique des globules blancs. Un rétrovirus a été utilisé pour insérer un gène appelé interleukine-2 . Enfin, ces cellules génétiquement modifiées ont été réinjectées aux patients vivants. Le rapport a démontré que la thérapie génique pouvait être administrée à des êtres humains vivants.

French Anderson a mené un essai clinique à long terme sur le traitement des enfants atteints de la maladie ADA-SCID. SCID signifie  immuno-déficience combinée sévère . L’ADA fait référence au fait qu’un gène spécifique, l’  adénosine désaminase  (ADA), est absent de ces patients. Par conséquent, l’objectif de ces essais cliniques était l’introduction d’un gène ADA sain chez les patients atteints d’ADA-SCID. Un retrovirus a été utilisé pour transférer le gène ADA dans des cellules T isolées. Ces lymphocytes T modifiés par un gène ont ensuite été réinjectés chez les jeunes patients. À la grande joie de tous, une amélioration significative de la santé des enfants a été observée.

Ce rapport a démontré que la thérapie génique pouvait être administrée de manière sûre et efficace aux patients malades.

Dans une note triste et dérangeante à cette étape médicale, le français Anderson a été reconnu coupable d’avoir abusé sexuellement d’un mineur en 2006. Français a passé 12 ans en prison et a été libéré sur parole en 2018.

La recherche sur la thérapie génique s’est poursuivie dans les années 1990. Une grande partie de ces travaux ont été consacrés au traitement des patients atteints de la maladie ADA-SCID. Des scientifiques italiens ont mélangé avec succès des cellules souches et un rétrovirus afin de délivrer un gène ADA à séquence complète à des patients ADA-SCID.

Jusqu’à ce jour, le NIH (Institut national de la santé) et la FDA (Food and Drug Administration) étaient prudents mais soutenaient le développement de ce travail de thérapie génique. Cependant, ce sentiment a changé en 1999, lorsque le premier  décès de patient de grande envergure est survenu à la suite d’une thérapie génique. Jesse Gelsinger, 18 ans, est né sans gène pour l’ ornithine trancarbamylase . Un essai clinique mené par l’Université de Pennsylvanie a introduit ce gène manquant dans son corps avec un adénovirus.

Quatre jours plus tard,  Jesse est décédé des  suites d’une importante réaction immunitaire qui a entraîné la fermeture de plusieurs organes de son corps.

Ce décès très médiatisé a incité la FDA à suspendre plusieurs essais cliniques de thérapie génique. La perte de Jesse Gelsinger a été un réveil qui a alerté les gens sur les risques de cette procédure.

2000-2018… approbations en Europe et aux États-Unis

La thérapie génique continue de progresser dans la présente décennie. Notamment, nous avons vu les approbations de la FDA aux États-Unis et les approbations de l’EMA en Europe.

En 2012, l’Europe a approuvé son premier traitement par thérapie génique. L’EMA (Agence européenne des médicaments) a approuvé Glybera, un traitement viral contre une forme de pancréatite. Cette maladie du pancréas est causée par l’absence d’un gène appelé lipoprotéine lipase . En 2015, le traitement par Glybera avait coûté 1 million de dollars . Cela a donné à Glybera le titre infâme du «médicament le plus cher de 2015». Il semble que la thérapie génique fonctionne définitivement sur le plan biologique, mais dans une tournure étrange, le médicament a été un échec complet . Personne ne peut se permettre de payer pour cela.  UniQure, la société qui a développé Glybera, a déjà arrêté le médicament après avoir traité très peu de patients. Depuis 2018, Glybera n’est plus répertorié dans le pipeline de produits d’UniQure.

C’est une dure leçon pour l’industrie pharmaceutique. Il y a une limite au montant que vous pouvez demander pour un médicament… vous finissez par fixer le prix de votre clientèle.

En 2016, nous avons vu une autre approbation européenne pour une thérapie génique appelée Strimvelis. GalaxoSmithKline (GSK) a développé Strimvelis, une thérapie génique utilisant des cellules souches pour traiter les patients atteints d’ADA-SCID. ADA-SCID est une maladie rare qui affecte environ 14 personnes par an en Europe. Semblable à Glybera, cette thérapie génique a mal commencé. Le prix initial de la thérapie était de 665 000 dollars, ce qui est assez coûteux (apparemment, un seul traitement par Strimvelis permet de guérir l’ADA-SCID). En 2017, seulement 2 patients avaient reçu ce traitement et GSK tentait de vendre le traitement. Ce n’est pas bon signe. Lorsque le prix d’un traitement est aussi élevé, il devient extrêmement difficile de trouver un fournisseur de soins de santé pour couvrir les coûts.

Mise à jour: En 2018, Strimvelis a été vendu  par GSK à Orchard Therapeutics. Au point de vente, seulement 5 patients avaient reçu le produit (prix indiqué à 730 000 $).

Des essais supplémentaires de thérapie génique sont en cours pour:

  • VIH (lymphocytes T auxiliaires conçus avec l’inactivation du gène CCR5, réf. )
  • Choroidérémie (virus AAV utilisé pour insérer le gène REP1, réf. )
  • Anémie falciforme (sang de cordon ombilical de cellules souches modifié, réf. )
  • ADA-SCID (‘enfants bulle’ traités avec des cellules souches modifiées pour restaurer le gène ADA, réf .)

2017

En 2017, les États-Unis ont finalement approuvé leur première thérapie génique, un CAR-T. Semblable aux autres thérapies mentionnées ci-dessus, CAR-T consiste à prélever du sang sur un patient, à reconfigurer génétiquement des cellules sanguines spécifiques et à réinjecter ces cellules génétiquement modifiées dans le corps du patient malade. En ce qui concerne les thérapies CAR-T, les cellules T (une cellule immunitaire) reçoivent un nouveau gène synthétique (une CAR). Le gène CAR se traduit par une protéine réceptrice située à l’extérieur du lymphocyte T et aidant celui-ci à attaquer un type spécifique de cancer.

En août 2017, la FDA a approuvé l’utilisation du traitement CAR-T (Kymriah) pour le traitement de la LAL (leucémie lymphoblastique aiguë). Novartis a conçu cette thérapie. Les cellules T sont génétiquement modifiées pour chasser un marqueur (CD19) présent sur les cellules B cancéreuses. Les cellules B sont sur-produites chez TOUS les patients.

En octobre 2017, la FDA a approuvé l’utilisation d’un autre traitement CAR-T (Yescarta) pour traiter les adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B. Ce type de lymphome est la forme la plus courante de LNH (lymphome non hodgkinien). Kite Pharma a développé cette thérapie. Gilead a acquis Kite Pharma en août 2017 pour 11,9 milliards de dollars.

2018

Spark Therapeutics a été récompensé par une approbation de la FDA pour son traitement par Luxturna . Spark utilise un vecteur AAV pour délivrer un gène (RPE65) dans le tissu oculaire de patients souffrant d’une maladie rare appelée dystropie rétinienne associée à la mutation RPE65.

Note: Cette thérapie Luxturna est considérée comme la première véritable thérapie génique, car le traitement viral est délivré directement au corps du patient. Les précédentes autorisations de thérapie génique (Yescarta et Kymriah) sont appelées traitements ex vivo , car les cellules recevant une thérapie génique (cellules immunitaires) sont éliminées de l’organisme avant le traitement.

Pour pouvoir bénéficier du traitement Luxturna, les patients doivent disposer de cellules rétiniennes viables. Spark prévoit de commercialiser ce médicament sur les marchés américains. Toutefois, Novartis sera le fer de lance de leurs activités commerciales en Europe. Novartis paie 105 millions de dollars à l’avance pour les droits des anciens États-Unis. Les prix seront intéressants à regarder se dérouler. Spark fixe actuellement leur produit à 425 000 dollars par œil. Pour ceux qui jouent à la maison, le prix est de 850 000 $ pour les deux yeux. Espérons que l’assurance couvre celui-ci…

Pour en savoir plus sur le débat sur les prix avec Luxturna et d’autres thérapies géniques… passez à cette  section de la page.

D’accord, vous devez maintenant bien comprendre l’histoire de la thérapie génique et son fonctionnement.

Maintenant, je vais partager mes réflexions sur l’avenir de la thérapie génique.

L’avenir de la thérapie génique

Le futur n’est pas écrit . . . mais cela ne m’empêchera pas de spéculer.

Ci-dessous, je présente 3 sujets pertinents pour l’avenir des thérapies géniques. Premièrement, je fournis un tableau des thérapies géniques en développement. Je discute ensuite d’une question très controversée, le prix de ce produit de santé. Enfin, je partage mes réflexions sur la recherche de l’efficacité dans les traitements de thérapie génique.

Faites défiler la liste ou cliquez sur un sujet pour accéder directement à cette section.

Tableau des thérapies géniques poursuivies en 2019 ¹

MaladieGène d’intérêtEntreprises à la poursuite
ADA-SCIDadénosine désaminaseThérapeutique Verger(Approuvé par l’EMA)
Déficit en alpha-1 antitrypsine (A1AT)A1ATAdverum
β-thalassémie (drépanocytose sévère)Hémoglobine (chaîne β)Bluebird Bio
Adrénoleucodystrophie cérébrale (CALD)ABCD1Bluebird Bio
ChoroïdérémieCHMNightstar, Spark
Fibrose kystiqueCTFRVertex, Boehringer Ingelheim
GlaucomeVoie BDNFAstellas
L’hémophilie AFacteur VIISpark, BioMarin, Sangamo
Hémophilie BFacteur IXSpark, Sangamo, UniQure
IRD (perte de vision)RPE65Spark (approuvé par la FDA)
Leucodystrophie métachromatiqueARSAGlaxoSmithKline (GSK)
Maladie de pompealpha-glucosidase acideSarepta
Atrophie Musculaire Spinale (SMA)SMN1Novartis
Syndrome de Wiskott Aldrich (WAS)ÉTAITGlaxoSmithKline (GSK)
Myopathie myotubulaire liée à l’XMTM1Audentes

¹ Ce tableau répertorie les thérapies géniques à des stades importants du pipeline clinique. J’ai inclus des thérapies pour des maladies dans lesquelles le gène endogène est absent ou muté, puis introduites avec un virus. D’autres thérapies géniques (non répertoriées) fonctionnent en fournissant des gènes chimériques ou des gènes qui ne sont pas produits naturellement dans la cellule cible (CAR-T, vaccins anticancéreux, etc.).

Ce pipeline change rapidement. Je mets à jour tous les 6 mois. Est-ce que je manque un développement significatif? S’il vous plaît faites le moi savoir, vous pouvez me contacter ici .

Sidenote:

Le nombre d’entreprises pratiquant des thérapies géniques a rapidement augmenté. En 2014, l’Alliance for Regenerative Medicine comptait 69 entreprises. En 2018, le nombre a atteint 255. 

L’activité clinique devrait continuer à augmenter, en partie à cause de la désignation RMAT par la FDA. Le 13 décembre 2016, la FDA a ajouté une désignation RMAT (Regenerative Medicine Advanced Therapy ) à la 21st Century Cures Act. RMAT incite les promoteurs à poursuivre des thérapies géniques,  y compris des interactions fréquentes avec la FDA et la possibilité de discuter de paramètres de substitution ou intermédiaires pour les essais cliniques.

Quel est le prix juste pour la thérapie génique?

auteur: Kevin Curran PhD

mis à jour le: 15/01/2019

Selon toute vraisemblance, les thérapies géniques coûteront entre 1 et 3 millions de dollars . Est-ce que cela représente un prix juste? Peut-être peut-être pas. Beaucoup de professionnels de la santé essaient de comprendre ces chiffres.

Tout d’abord, lorsqu’on parle de thérapie génique, les gens utilisent souvent le mot traitement , mais si ces traitements éliminent l’état pathologique, alors, par définition, nous parlons de guérison .

Si la thérapie génique permet de guérir… combien vaut cette cure?

C’est une question difficile qui ne donne pas de réponse rapide. Le secteur de la santé n’a pas beaucoup d’expérience dans la prestation ou la tarification des remèdes. La plupart des médicaments sur le marché offrent des traitements et non des cures.

Les greffes d’organes constituent une comparaison intéressante, car elles sont considérées comme une procédure curative. Alors… quel est le projet de loi pour un nouvel organe? Sur le marché américain, une greffe du cœur coûte environ 1,38 million d’euros, un foie 812K et un nouveau rein 414K. Les greffes d’organes ne sont pas bon marché.

Les prix des greffes d’organes indiquent-ils le coût des futures thérapies géniques?

Ci-dessous, je tenterai de répondre à cette question en analysant trois paradigmes différents de la tarification des médicaments. Avant de commencer, prenons quelques points en considération.

Une grande partie du prix énorme des thérapies géniques sera prise en charge par des compagnies d’assurance privées ou par Medicare. Cela signifie que la population en général (nous tous) partagera finalement la facture via les taxes fédérales ou via des taux de prime / franchises plus élevés sur nos polices d’assurance. Par conséquent, nous sommes tous parties prenantes dans cette décision.

Cela dit, une société pharmaceutique est libre de fixer le prix de sa thérapie génique au nombre de ses choix. Obtenir un médicament approuvé par la FDA est extrêmement difficile, même si une fois que la FDA a approuvé un médicament, aucun organisme gouvernemental ne réglemente le prix.

Les compagnies pharmaceutiques fixent souvent le prix de leurs médicaments en fonction du montant qu’elles pensentpouvoir obtenir du marché. Cela conduit à une économie de l’offre et de la demande.

Le problème est que… l’économie de l’offre et de la demande est un outil brutal et laid à utiliser lorsqu’on envisage des situations de vie ou de mort.

À cet égard, les soins de santé sont fondamentalement différents de ceux des autres industries.

Un constructeur automobile peut coûter une Mercedes Benz à 50 000… et c’est bien. Si vous ne vous souciez pas de dépenser 50 000 $ en voiture, allez au coin de la rue et faites l’essai d’une Honda Civic. En revanche, si votre enfant est né avec une maladie génétique mettant sa vie en danger, vous (et votre compagnie d’assurance) vous sentirez obligés / obligés de payer le moindre prix pour sauver cette vie.

Le choix du consommateur est fortement réduit dans les décisions de santé . Si une société pharmaceutique est libre de facturer des coûts exorbitants pour un traitement qui sauve des vies, le patient sentira à juste titre que sa vie est à rançon. Personne ne veut ça. Personne ne veut que le prix d’une drogue prenne le ton d’une note de rançon.

Pourtant, dans le même temps, les fabricants de médicaments doivent être incités.

Les avancées scientifiques ont un coût élevé. Pousser un médicament dans le pipeline de la FDA coûte extrêmement cher. Un rapport estime à 2,5 milliards le coût moyen de financer l’approbation d’un médicament par la FDA. Les innovateurs méritent une récompense s’ils développent une thérapie génique réussie.  

Alors, où cela nous laisse-t-il?

Existe-t-il un processus équitable à utiliser pour déterminer le juste prix d’une thérapie génique efficace?

Ci-dessous, j’examine cette question sous trois paradigmes différents.

  • Déterminer le coût de ne pas traiter le trouble génétique. Prix ​​votre thérapie génique sous ce nombre.
  • Prix ​​de votre thérapie génique en tant que compétitif à un traitement préexistant pour la même maladie.
  • Utilisez un rapport coût / efficacité pour définir le prix en fonction du nombre d’années de vie ajustées en fonction de la qualité fournies par une thérapie.

Déterminer le coût de ne pas traiter le trouble génétique. Prix ​​votre thérapie génique sous ce nombre.

Luxturna est le premier véritable produit de thérapie génique approuvé aux États-Unis. Cette thérapie traite une forme de cécité héréditaire appelée  dystrophie rétinienne associée à la mutation RPE65 . Luxturna est considéré comme un remède contre la cécité. Les personnes aveugles retrouvent une vision fonctionnelle afin de pouvoir mener une vie indépendante.

Chez 41 patients participant au programme clinique, une seule dose de Luxturna a restauré la vision fonctionnelle chez ces patients, ce qui leur a permis de mener désormais de manière autonome les activités de la vie quotidienne. Les dernières données, présentées à l’American Academy of Ophthalmology, suggèrent qu’une dose tous les trois ans et le comptage montrent toujours un effet durable.

PharmaExec.com

Comme l’indique la citation ci-dessus, les patients de l’essai semblent bien se porter, même trois ans après leur dose unique de thérapie génique. Luxturna est maintenant dans la phase commerciale et Spark commence à percevoir des revenus sur ses produits.

Spark vend Luxturna 425K € par œil, soit 850K € pour les deux yeux. Luxturna a été approuvé à la fin de 2017, à compter de 2018, les patients reçoivent ce traitement et les payeurs (assurances) en couvrent le coût.

La poursuite du lancement de LUXTURNA aux États-Unis s’est poursuivie avec 12 flacons expédiés au deuxième trimestre de 2018 et des patients traités dans six centres de traitement. . . Des progrès importants ont été réalisés dans la couverture commerciale, avec environ 80% des vies commerciales couvertes par une politique médicale acceptable; a signé des contrats de couverture d’assurance avec deux des plus importants régimes de santé nationaux et trois régimes Blues. . . Au cours des trois mois clos le 30 juin 2018, nous avons comptabilisé un chiffre d’affaires total de 25,2 millions USD, dont  4,3 millions USD de ventes nettes de LUXTURNA et 20,9 millions USD liés à nos contrats avec Pfizer.

~ extrait du rapport financier du deuxième trimestre de 2018 de Spark Therapeutic

D’autres sociétés de thérapie génique se penchent sur le déploiement de Luxturna par Spark pour les aider à définir leur stratégie de tarification. De nombreux facteurs doivent être pris en compte lors de la fixation du prix d’un médicament. Pour Spark, l’un de ces facteurs est le coût de l’ option alternative . En cas de cécité (dystrophie rétinienne associée à la mutation RPE65), il n’existe pas de traitement alternatif.

Par conséquent, en expliquant le prix de Luxturna, Jeff Marrazzo (PDG de Spark) compare le prix de son médicament au coût d’un enfant aveugle et non soigné.

«Lorsque vous effectuez cet exercice de modélisation pharma-économique, nous avons constaté lors de l’évaluation que la valeur de cet exercice dépassait le million de dollars», a déclaré Marrazzo. «Lorsque vous calculez le coût de l’éducation d’un enfant aveugle, le coût de la perte de productivité pour quelqu’un qui doit s’occuper d’un enfant aveugle ou des pertes de productivité pour lui-même. C’est ce que cela représente – et c’est une excellente série de réflexions originales de la part de notre équipe commerciale. « 

En résumé, le PDG de Spark affirme qu’un enfant aveugle non traité nécessitera plus d’un million de dépenses au cours de sa vie. En comparaison, sa thérapie génique va restaurer leur vision fonctionnelle et ne coûter que 850K.

Prix ​​de votre thérapie génique en tant que compétitif à un traitement préexistant pour la même maladie.

Dans le cas de l’ hémophilie A et l’ atrophie musculaire spinale (SMA), nous ne disposons d’ autres médicaments sur le marché. Le SMA est actuellement traité avec Spinraza et l’hémophilie A est actuellement traitée avec des thérapies de remplacement du facteur VII. Alors que les sociétés de thérapie génique envisagent de fixer le prix de ces maladies, leurs dirigeants compareront le prix d’un traitement de thérapie génique unique par rapport au coût total, année par année, du traitement préexistant.

Dans le cas de l’hémophilie A, les analystes prévoient qu’une cure de thérapie génique pourrait être commercialisée aux États-Unis pour un montant pouvant atteindre 1,5 million de dollars. Les analystes de Leerink ont écrit ce qui suit:

Il semble que la thérapie génique de l’hémophilie puisse atteindre le seuil apparemment impénétrable d’un million de dollars tout en créant de la valeur pour la société en réduisant le coût de la thérapie de remplacement du facteur.

Environ 20 000 Américains sont atteints d’hémophilie A. Les analystes estiment que le traitement par facteur de substitution, actuellement utilisé pour les hémophiles, coûte entre 580 000 $ et 800 000 $ par an pour les patients adultes. Pour certains patients, les coûts annuels totaux peuvent atteindre un million de dollars.

Par conséquent, un coût ponctuel potentiel de 1,5 million de dollars pour une cure de thérapie génique représenterait une aubaine énorme par rapport à une thérapie de longue durée avec thérapie de remplacement du facteur.

Une discussion similaire est actuellement en cours dans le contexte de SMA. Novartis a dépensé 8,7 milliards de dollars pour l’acquisition d’AveXis, une société de thérapie génique travaillant sur un traitement curatif de la SMA. Zolgensma, le produit de thérapie génique, devrait être approuvé en 2019. Personne ne sait comment Novartis fixera le prix de ce produit, mais les analystes et les experts prévoient un nombre compris entre 1 et 3 millions par patient.

Spinraza est le traitement préexistant pour le SMA. Biogen est propriétaire de Spinraza et  facture 750 K € pour la première année de traitement et 375 K € pour chaque année de traitement suivante. Par conséquent, Novartis pourrait fixer le prix de leur thérapie génique à 2 millions et affirmer qu’il s’agit d’une bonne affaire par rapport au traitement à vie de Spinraza.

Mise à jour 2019: Novartis a  déclaré croire que son produit de thérapie génique pour le SMA serait rentable entre 4 et 5 millions de dollars par patient.

Utilisez une approche rentable pour la tarification

Le rapport coût-efficacité compare le prix du médicament au bénéfice médical du médicament.

Idéalement, le coût d’une thérapie génique ne sera élevé que lorsque les bénéfices pour la santé seront également élevés. Réciproquement, si une thérapie génique apporte de maigres bénéfices pour la santé, son prix devrait alors être faible. Par conséquent, un prix de médicament approprié reflétera un rapport coût-efficacité de 1: 1. C’est l’essence d’une approche rentable de la tarification des médicaments.

Ok, alors comment pouvons-nous arriver aux chiffres pour ce ratio.

Le coût est assez simple, c’est le prix du médicament.

Les avantages d’un médicament pour la santé sont plus difficiles à quantifier. Heureusement, les gens beaucoup plus intelligents que moi sont parvenus à une métrique appelée QALY. La valeur QALY est une mesure quantitative des avantages d’un médicament ou d’un traitement pour la santé.

QALY est un acronyme pour « année de vie ajustée en fonction de la qualité» .

Calcul de QALY

Nous supposons d’abord que la santé est fonction de la durée et de la qualité de la vie. Un score QALY combine ces valeurs en un seul nombre.

Pour déterminer les QALY, vous multipliez la valeur associée à un état de santé donné par le nombre d’années vécues dans cet état.

Une année de vie en parfaite santé vaut 1 QALY. (1,0 année de vie × 1,0 valeur santé = 1 QALY)

Maintenant, imaginons que vous avez un trouble génétique et que vous souhaitez comparer le QALY de 2 traitements différents pour ce trouble.

Cette courte et jolie vidéo décrit très bien les QALY.https://youtu.be/3tDXwKVkn68

Le traitement A offre 8 ans de vie vécue en parfaite santé. (8 ans de vie x 1,0 valeur santé = 8 QALY)

Le traitement B offre 13 ans de vie, mais ces années ne sont pas parfaites. La plupart des patients souffrent de nausées extrêmes et nécessitent de longues visites à l’hôpital. La valeur santé de ces années est de 0,5. (13 ans de vie x 0,5 valeur de santé = 6,5 QALY)

En termes de score QALY, le traitement A (8) est un meilleur choix que le traitement B (6.5).

Placer un montant en dollars sur 1 QALY

Principes directeurs qui sous – tendent l’ analyse coût-efficacité:

  1. Il n’y a pas assez d’argent d’assurance pour financer tous les traitements possibles.
  2. Les parties prenantes (assurances, hôpitaux, contribuables) veulent obtenir le meilleur résultat médical par dollar.
  3. Les traitements offrant de nombreuses années de vie de qualité à un coût raisonnable devraient être financés de manière préférentielle.

Supposons qu’un médicament ajoute un an à votre vie. Quelle est la valeur monétaire d’une année de vie?

Est-il possible de placer une valeur en dollars sur une année de vie? En réalité, la réponse est non. La vie est un concept personnel, spirituel et abstrait. La vie ne peut pas être réduite à une colonne sur une feuille de calcul Excel. Mais, dans l’intérêt de cette discussion, la vie peut être réduite à une valeur sur un tableur. La valeur moyenne d’une année de vie humaine vaut 50 000 $.

50K est la valeur de l’année de vie qui a été  utilisée  historiquement par de nombreux régimes d’assurance santé privés et gérés par le gouvernement dans le monde entier. Récemment, d’ autresgroupes ont attribué une valeur supérieure (100 à 150 000 par QALY).

En introduisant un montant en dollars dans une QALY, nous pouvons maintenant comparer le montant des avantages médicaux versés au coût réel du médicament.

1 QALY = 50K

ou, si cette année de vie comprend des nausées excessives et de longues visites à l’hôpital…

0.5 QALY = 25K

Maintenant que nous avons placé un montant sur 1 QALY, nous pouvons représenter graphiquement le coût par rapport à QALY et inclure une diagonale pour le seuil de 50K / 1 QALY.

quel est le prix juste pour la thérapie génique

Relation rentable pour un prix juste des médicaments.

Image reproduite avec l’aimable autorisation du professeur Alan Schwartz, UIC.

Les années de vie ajustées en fonction de la qualité sont sur l’axe des x. Le prix des médicaments est sur l’axe des y.

La ligne diagonale correspond au seuil de 50 000 $ / QALY.

Un traitement de thérapie génique situé sous la ligne diagonale est plus rentable que 50 000 $ / QALY.

Une thérapie génique située au-dessus de la ligne est moins rentable.

En théorie, les acteurs du secteur de la santé privilégieront une thérapie génique qui se situe en dessous de la ligne dans ce graphique. Ces thérapies devraient offrir le maximum de santé humaine par dollar dépensé pour la santé.

Tout ajouter dans le contexte de la thérapie génique…

Supposons que vous souffrez d’un trouble génétique et que le médicament A peut ajouter 10 années de demi-qualité à votre vie et que vous devez prendre un comprimé tous les mois pour en tirer avantage.

C’est 10 ans x 0,5 valeur de santé = 5 QALY.

5 QALY à 50K / QALY = 250K.

Par conséquent, le prix juste total du médicament A est de 250 000 euros, ce qui représenterait un rapport coût-efficacité de 1: 1. Cela équivaut à 25K pour chaque année de traitement.

Ok, maintenant… comment le médicament A pourrait-il se comparer à un traitement «générique» de la même maladie?

Théoriquement, une thérapie génique élimine la cause première du trouble génétique. Une thérapie génique réussie introduit le code génétique approprié chez un patient affligé. Cet ADN exogène devrait permettre une expression correcte des protéines dans la cellule cible. L’effet bénéfique devrait durer tout au long de la vie du patient. En théorie, une thérapie génique nécessitera un paiement unique pour l’administration unique d’un vecteur viral qui élimine les symptômes et la source d’un trouble génétique.

Alors… combien de QALYs cela vaut-il?

Si la thérapie génique A apporte au patient une santé parfaite, ces années ont une valeur de santé de 1,0.

Si la thérapie génique A est conçue pour traiter les enfants (moyenne d’âge de 10 ans), combien d’années en bonne santé sont livrées?

Eh bien, ici, cela devient délicat parce que nous commençons à peine à voir la durée à long terme des thérapies géniques. Leurs bienfaits pour la santé peuvent diminuer en 5 à 10 ans en raison de la répression transcriptionnelle (ou pour toute autre raison).

Dans le meilleur des cas , supposons que la thérapie génique A ne diminue pas avec le temps. Dans ce cas, nous supposons que l’enfant traité continuera à mener une vie bien remplie. L’espérance de vie moyenne aux États  Unis est de 78 ans. Si l’enfant est traité à 10 ans et vit en excellente santé jusqu’à 78 ans, combien de QALY est-ce?

78-10 = 68 ans

68 ans x 1,0 valeur sanitaire = 68 QALY

68 QALY x 50K / QALY = 3,4 millions de dollars pour le prix de la thérapie génique A

C’est un grand nombre. C’est également un chiffre que les compagnies d’assurance et Medicare pourraient ne pas aimer.

Cependant, de nombreuses hypothèses généreuses sont entrées dans cette équation. J’ai supposé que la thérapie génique était administrée à un jeune enfant et que la thérapie assurait une vie bien remplie sans aucun problème de qualité de vie. Comment l’équation changera-t-elle lorsque les patients éligibles sont répartis sur une large tranche d’âge? Comment l’équation changera-t-elle si le traitement doit être ré-administré tous les 3 ans? Chaque administration peut entraîner des dommages au foie, un traitement par des stéroïdes et une hospitalisation. Est-ce que cela diminue le score QALY? Il incombe à la société pharmaceutique de démontrer la qualité des avantages médicaux offerts par la thérapie génique.

Comme vous pouvez le constater, je ne prétends pas avoir une solution facile à la question du prix équitable de la thérapie génique.

Cela dit, je suis favorable à l’utilisation d’une approche rentable pour aborder la question. Les scores QALY et les ratios CE constituent une base raisonnable pour l’ analyse de la thérapie génique et du prix. Ces mesures permettent de centrer le prix du médicament approprié sur l’expérience du patient et la qualité des résultats médicaux. Je pense que c’est le bon endroit pour fonder la conversation.

Note de bas de page: De nombreuses thérapies géniques ciblent des maladies rares. Aux États-Unis, une maladie est rare si elle touche moins de 200 000 Américains à un moment donné. Moins de patients atteints d’une maladie équivaut à un marché plus restreint vers lequel les sociétés pharmaceutiques doivent vendre leurs produits lorsqu’ils essaient de récupérer du capital de R & D. Pour cette raison, un prix juste basé sur des calculs traditionnels de rentabilité peut ne pas être une motivation suffisante pour qu’une entreprise engage des fonds dans certaines maladies rares. Dans ces scénarios, l’équation de l’EC doit être modifiée ou des incitations supplémentaires doivent être fournies afin de maintenir l’innovation dans ces domaines de maladie.

Efficacité, MED et l’avenir de la thérapie génique

Lors de l’optimisation de l’efficacité d’un nouveau médicament, la recherche d’une dose efficace minimale (MED) constitue un défi majeur.

Nous le constatons aujourd’hui dans le monde de la thérapie génique.

En règle générale, si vous souhaitez qu’une thérapie génique fonctionne, vous devez fournir suffisamment de protéines manquantes à l’emplacement approprié du corps d’une personne malade. Ces protéines doivent être fonctionnelles et réellement réparer le déficit cellulaire responsable du trouble génétique.

Au fur et à mesure que les entreprises traversent les essais de phase 1 et 2, elles modifient la charge virale (génomes viraux / kg de poids corporel du patient) afin d’optimiser les niveaux de protéines exogènes chez les patients. À mesure que vous augmentez l’intensité de la thérapie génique (charge virale), vous devriez insérer davantage de matériel génétique pour la protéine déficiente dans les cellules nécessaires. Cependant, une charge virale trop élevée peut entraîner des problèmes de toxicité (dommages au foie, système immunitaire hyper-activé).

Ainsi, un protocole de thérapie génique idéal administrera la dose efficace minimale de virus . Cette dose virale idéale générera un niveau de protéines suffisant pour éliminer tous les symptômes du trouble génétique – et cela sans déclencher une réaction toxique au virus.

Nous voyons actuellement la quête d’une dose efficace minimale dans l’espace hémophilique. De nombreuses sociétés (Spark, Sangamo, BioMarin, etc.) tentent d’être les premières à commercialiser une thérapie génique pour le traitement de l’hémophilie.

L’hémophilie est un trouble génétique causé par une protéine de coagulation manquante ou défectueuse. La maladie est transmise des parents aux enfants, mais environ un tiers des cas sont dus à des mutations somatiques. Un bébé sur 5 000 naît avec une hémophilie, ce qui donne environ 20 000 hémophiles aux États-Unis. L’hémophilie A est 4 fois plus fréquente que l’hémophilie B.

L’hémophilie A est causée par l’absence d’une protéine de la coagulation appelée facteur VII. Si votre taux de protéine facteur VII est inférieur à 50%, vous commencez à présenter des symptômes d’hémophilie (saignements excessifs). Si votre taux sanguin de facteur VII est inférieur à 1%, vous présentez une forme grave d’hémophilie.

Spark est l’un des pionniers dans la recherche d’une thérapie génique approuvée pour le traitement de l’hémophilie A. Spark publie les résultats d’une étude de phase I / II en cours. Comme la plupart des entreprises, Spark surveille une réponse dépendante de la dose. Une expérience dépendante de la dose testera plusieurs doses et examinera les résultats en termes d’efficacité et de sécurité. Les expériences dépendant de la dose permettent à une entreprise d’explorer sa MED (dose efficace minimale).

Spark a concentré son essai sur l’hémophilie A à la dose finale élevée de 2 x 10¹² vg / kg.

En août 2018. Spark a rapporté des résultats mitigés pour sa charge virale de 2 x 10¹² vg / kg. Ces résultats ont envoyé le cours de l’action de Spark en baisse de 30%.

La bonne nouvelle : 5 des 7 patients ont présenté une activité du FVIII comprise entre 16% et 49%. Cela correspond à la fourchette projetée par Spark de 12% à 100% des concentrations sanguines de facteur VII jusqu’à 30 semaines.

La mauvaise nouvelle :

Il est à noter que dans l’ensemble de l’étude, sept des 12 participants ont reçu un traitement de stéroïdes oraux en réponse à une élévation de l’alanine aminotransférase (ALT) par rapport au niveau initial du patient, à une diminution du taux de FVIII et / ou à des immunospots liés à l’enzyme IFN (ELISPOT) positifs. Pour ces sept participants, les stéroïdes ont conduit à la normalisation des ALT et des ELISPOT.

ALT est une lecture pour les problèmes du foie. L’alanine aminotransférase est une enzyme libérée par le foie lorsque celui-ci est en difficulté. Nous savons déjà  qu’une forte dose de thérapie génique peut causer de graves problèmes de toxicité. Lorsque les médecins observent des patients aux prises avec une réaction toxique à une thérapie, ils leur administrent des stéroïdes pour en atténuer les effets.

Ainsi, dans ce communiqué de presse, Spark informe les investisseurs – ils ont constaté que leur posologie actuelle pouvait, chez certains patients, causer un traumatisme au foie et également une baisse du taux de facteur VII (inférieur à 5%).

À l’avenir, Spark voudra trouver la dose fournissant le pourcentage le plus élevé de facteur VII dans le sang tout en minimisant le stress du foie. Bien que ce rapport ait ébranlé de nombreux investisseurs, il est important de se rappeler que les essais de phase 1/2 existent afin que les experts puissent bricoler avec le dosage et l’efficacité. L’objectif à long terme est de guérir l’hémophilie. Pour atteindre cet objectif, les entreprises doivent optimiser de nombreuses variables expérimentales, y compris MED.

Quand nous envisageons l’avenir de la thérapie génique. . . La société qui devient le premier à commercialiser un trouble génétique particulier devra déterminer le MED optimal pour son traitement viral. Dans le cas de l’hémophilie, une thérapie génique doit augmenter les taux de protéines du facteur VII dans le sang au point que les événements hémorragiques sont fortement réduits, voire éliminés. De plus, ce résultat doit se produire en l’absence de réaction toxique, c’est-à-dire un pic des enzymes hépatiques (ALT).

Si vous êtes un investisseur dans les actions de thérapie génique, préparez-vous à une route cahoteuse chaque fois qu’une entreprise rapporte des données d’essais indiquant qu’elle n’a pas encore déterminé le MED.


Photo de l’article « mise en avant » :
Localisation de l’ADN dans une cellule d’eucaryote sur Wikimedia Commons

Votre commentaire

Entrez vos coordonnées ci-dessous ou cliquez sur une icône pour vous connecter:

Logo WordPress.com

Vous commentez à l’aide de votre compte WordPress.com. Déconnexion /  Changer )

Photo Google

Vous commentez à l’aide de votre compte Google. Déconnexion /  Changer )

Image Twitter

Vous commentez à l’aide de votre compte Twitter. Déconnexion /  Changer )

Photo Facebook

Vous commentez à l’aide de votre compte Facebook. Déconnexion /  Changer )

Connexion à %s

Ce site utilise Akismet pour réduire les indésirables. En savoir plus sur la façon dont les données de vos commentaires sont traitées.